2017, Vol. 31
含吲哚骨架的分子通常具有一定的生物活性, 如何快速、高效构建吲哚衍生物一直以来是药物化学的研究热点[1-3].吲哚衍生物的合成可以通过吲哚C—H键活化直接形成C—C键, 此类反应通常使用钯盐作为催化剂, 但昂贵的钯盐在均相催化反应中很难被回收利用[4-5].相对于均相催化剂而言, 纳米Pd非均相催化剂易分离回收, 后处理简单, 使反应更加经济环保[6].因此, 开发高效、环境友好的纳米Pd非均相催化剂具有重要意义.
金属有机框架(Metal-Organic Frameworks, MOFs)是一种由金属离子或金属簇与有机桥联配体通过超分子自组装形成的新型多孔晶体材料, 主要应用于气体储存[7]、吸附分离[8]、药物缓释[9]、化学传感[10]和催化[11]等领域. MOFs通常具有大的比表面积、高的孔隙率、金属不饱和配位点、高的热稳定性和化学稳定性等特点[12-15], 基于以上特点, MOFs可作为金属纳米催化剂的载体, MOFs周期性的纳米孔道或纳米笼的限阈效应能制备尺寸可控的金属纳米粒子, 孔道对底物分子具有尺寸选择性.以MOFs作为载体, 采用“瓶中造船”法可以将纳米粒子负载在MOFs孔道中催化有机反应[16-17], 如Gao等[18]用化学沉积法将Pd负载在MOF-5中制得Pd/MOF-5, 催化碘苯与苯乙炔的Sonogashira偶联反应, 产率达98%. Xu等[19]利用ZIF-8作为核壳结构, 先还原Au前驱体, 再引入Ag前驱体并还原, 得到Au@Ag/ZIF-8, 可以在水相中催化NaBH4还原4-硝基苯酚为4-氨基苯酚.
Férey等[20]报道的MIL-101(Cr)金属有机框架具有大的比表面积、高孔隙率、高的热稳定性, 对水和有机溶剂稳定等特点, 其应用被广泛研究[21-22].利用MIL-101的介孔孔径负载金属纳米颗粒, 可以制备稳定高效的非均相催化剂.目前关于纳米Pd催化吲哚C—H活化生成吲哚衍生物的报道还很少, 如Duan等[23]用经修饰含氨基的介孔树脂(ODDMA)负载纳米钯粒子, 制备出粒径1.5 nm左右的纳米钯非均相催化剂(Pd/ODDMA-MP), 催化吲哚与对甲苯磺酸根二芳基碘在水相中发生C2位芳基化, 产率最高达94%.我们以MIL-101作为载体, 采用过量浸渍法吸附Pd2+, 并将Pd2+还原为Pd纳米粒子, 制备出Pd/MIL-101催化剂.通过直接C—H活化合成目标分子是有机化学中原子经济性很高的反应[24], 我们选择廉价的碘代和溴代芳烃与N-甲基吲哚发生反应.研究结果表明, Pd/MIL-101能高效催化卤代芳烃与N-甲基吲哚发生C2位芳基化反应, 并且催化剂循环5次后催化活性依然很高, 反应过程中Pd纳米粒子几乎无流失.我们通过催化剂的设计合成及催化吲哚C2位直接芳基化, 发展了吲哚C2位衍生物的简单、有效的制备方法.
1 实验部分 1.1 试剂与仪器硝酸铬(成都市科龙化工, 化学纯)；碳酸铯(西亚试剂, 分析纯)；丙酮(国药集团化学试剂有限公司, 分析纯)；DMF、乙酸乙酯和无水乙醇(成都市科龙化工, 分析纯)；二氯甲烷(天津市富宇精细化工有限公司, 分析纯)；氟化氢(化学纯)、对苯二甲酸(分析纯)、碘苯(分析纯)、N-甲基吲哚(分析纯)、对甲基碘苯(分析纯)、间甲基碘苯(分析纯)、间硝基溴苯(分析纯)、间甲氧基溴苯(分析纯)、对甲氧基溴苯(分析纯)和对硝基溴苯(分析纯)均购自萨恩化学技术(上海)有限公司.
德国Bruker D8 X-射线衍射仪(XRD), 使用Cu Kα射线, 波长为1.541 8 Å, 测试时设定仪器参数为管电压40 kV, 管电流40 mA, 扫描步长0.02°(2θ), 步速17.7秒；在Quantachrome AS-1 MP仪器上测试N2吸-脱附实验, 使用高纯N2 (99.999%)在77 K下10-6~1压力范围内测N2吸附量并计算Langmuir和BET比表面积；FEIQuanta 200F型扫描电子显微镜(SEM)对样品形貌进行表征, 加速电压为20 kV, 将样品固定在导电胶上并喷金60 s后测试；Jobin Yvon2分析仪测定电感耦合等离子体原子发射光谱(ICP-AES), 得出金属含量；日本JEOLJEM-2010HR高分辨透射电子显微镜(HRTEM)观察物质形貌, 点分辨率为0.23 nm, 晶格分辨率为0.14 nm, 放大倍数在2.0×107~1.5×106倍, 另加上10倍光学镜, 最高可达1.5×107倍的观察能力；XPS测试使用日本岛津公司的KRATOS Axis Ultra DLD, 使用单色化的Al Kα源(Mono Al Kα), 能量: 1 486.6 eV, 10 mA×15 kV, 束斑大小: 700×300 μm；扫描模式: CAE, 美国安捷伦公司DD2-400核磁共振仪表征化合物结构, CDCl3为溶剂, TMS为内标.
1.2 实验步骤 1.2.1 MIL-101的制备[20]在100 mL反应釜中加入Cr(NO3)3·9H2O(2.00 g, 5 mmol), HF(48%, 0.25 g, 5 mmol), 对苯二甲酸(0.823 g, 5 mmol)和30 mL去离子水, 以1 ℃/min的速率升温至220 ℃, 在220 ℃下反应8 h.反应结束后, 在1 h下快速降温至100 ℃, 然后用8 h缓慢降温至室温.缓慢降温的目的是使没有反应完全的对苯二甲酸以大晶体颗粒的形态析出, 以便后面更容易除去.反应结束后用3号砂芯漏斗抽滤反应混合物, MIL-101可以通过漏斗, 而大晶体颗粒对苯二甲酸不能通过, 过滤除去未反应的对苯二甲酸, 接着滤液用5号砂芯漏斗抽滤, 去离子水充分洗涤滤饼, 除去残留的金属离子.
先将MIL-101加到20 mL DMF中浸泡2 h, 过滤烘干后将约1 g MIL-101加到50 mL无水乙醇中, 充分搅拌后将混合溶液移入100 mL不锈钢高压反应釜(聚四氟乙烯内衬), 于烘箱中升温至100 ℃并恒温20 h, 冷却后过滤、洗涤, 60 ℃真空干燥.取干燥样品约0.5 g加入到75 mL 30 mmol/L NH4F溶液中, 60 ℃搅拌10 h, 冷却过滤, 150 ℃真空干燥12 h, 得纯化的MIL-101样品.
1.2.2 Pd/MIL-101的制备[25]参照文献方法, 采用过量浸渍法制备Pd2+/MIL-101.称量活化的MIL-101(500 mg)加到100 mL三口烧瓶中, 加入30 mL丙酮, 室温搅拌0.5 h.再称量Pd(OAc)2 (50 mg)加入10 mL烧杯中, 加2 mL丙酮溶解, 搅拌下将溶液逐滴加入到三口瓶中, 大约15 min滴完.将混合物超声30 min, 室温搅拌24 h, 过滤, 依次用丙酮和去离子水洗涤, 将吸附在MIL-101表面的少量Pd2+冲洗干净, 直至滤液透明无色, 150 ℃真空干燥12 h, 得Pd2+/MIL-101.
我们采用NaBH4还原Pd2+:取干燥的Pd2+/MIL-101固体, 研磨均匀.称量NaBH4(500 mg)加入50 mL烧杯中, 冰水溶解, 然后将Pd2+/MIL-101固体粉末缓慢加入到NaBH4冰水溶液中, 大约30 min加完, 静置12 h, 过滤并用去离子水洗涤, 洗涤至滤液无色, 150 ℃真空活化12 h, 得Pd/MIL-101, 封装备用.
1.2.3 吲哚C2位芳基化反应典型实验操作称取取代卤苯(1.2 mmol)、N-甲基吲哚(1 mmol)、醋酸铯(2 mmol)、0.05 g Pd/MIL-101(以Pd计算0.75 mg)依次加入到20 mL反应试管中, 加入2 mL无水DMF, 120 ℃油浴反应24 h.待反应液冷却至室温, 用20 mL乙酸乙酯萃取, 分离有机层, 重复3次, 合并有机相, 分别用蒸馏水和饱和食盐水洗涤有机相, 无水Na2SO4干燥.产物经硅胶柱层析分离纯化, 洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=10:1, 1H NMR和13C NMR表征产物结构.
2 结果与讨论 2.1 MIL-101的表征 2.1.1 MIL-101的粉末XRD和SEM分析图 1为MIL-101的XRD图.曲线(a)为通过单晶CIF数据模拟出的MIL-101的XRD图, 曲线(b)为合成的晶体颗粒XRD图, 通过比较两组峰的峰型, 两者的主要衍射峰吻合较好, 说明合成的晶体晶型没有改变, 具有很高的纯度.相对峰强的少许差异, 可能是由于合成材料孔道中包含了DMF溶剂分子造成的. 图 2是MIL-101在1 μm尺度下的SEM图, 由图可知, MIL-101呈八面体型, 颗粒大小均一.
|
图 1 MIL-101的XRD Figure 1 XPD patterns of MIL-101 (a) simulated patterns from single-crystal structure; (b) as-synthesized pristine sample |
|
图 2 MIL-101的扫描电镜图 Figure 2 SEM images of MIL-101 |
图 3为MIL-101在77 K下N2吸附-脱附等温线.可以看出, 这种吸附等温线属于一种典型的Type Ⅰ型吸附等温线, 属于微孔结构的吸附.在相对压力较小(P/P0＜0.2)的时候, 吸附量迅速增加并趋向于饱和, 这是由微孔填充引起的.在相对压力大于0.2以后, 就会出现一个平台, 吸附量缓慢上升, 最后达到一个大气压, 吸附量达到900 cm3·g-1.脱附曲线与吸附曲线基本重合, 没有产生滞后现象.通过BET方程计算出的总比表面积为3 080 m2·g-1, 与文献报道一致[20].
|
图 3 MIL-101在77K的N2吸附-脱附等温线 Figure 3 N2 adsorption desorption isotherms of MIL-101 at 77 K (solid red circles, adsorption; open blue circles, desorption) |
Pd的含量通过ICP-AES测试, Pd含量为1.5%.使用X射线光电子能谱(XPS)测试Pd的价态, 如图 4所示, 可以得到零价态Pd的3d5/2和3d3/2的峰值, 分别对应334.8和340.1 eV, 由此可知, Pd/MIL-101中Pd主要以还原态存在, 即为零价Pd.
|
图 4 Pd/MIL-101的XPS光谱图 Figure 4 XPS spectrum of Pd/MIL-101 |
Pd/MIL-101的高分辨投射电镜图显示(图 5), 在10 nm的尺度下, 可以观察到Pd颗粒均匀分散在载体中, Pd纳米粒子粒径在1.5~2.5 nm之间, 没有发生团聚, 未发生团聚的微小颗粒可能更具有催化活性.由图 7所知, 曲线(a)为通过单晶数据模拟出的MIL-101的XRD图, 曲线(b)为Pd/MIL-101的XRD图, 通过比较可以看出, 两者的主要衍射峰吻合较好, 说明负载纳米Pd后MIL-101的晶型没有发生改变, 框架结构完好.但是图中并没有检查到Pd纳米粒子峰, 可能是由于Pd含量较低(1.5%)造成的.
|
图 5 Pd/MIL-101的HRTEM图 Figure 5 HRTEM images of Pd/MIL-101 |
|
图 7 Pd/MIL-101的PXRD Figure 7 XRD patterns of Pd/MIL-101 (a) simulated patterns from single-crystal structure; (b) Pd/MIL-101 sample; (c) after 5 runs of catalysis |
我们以碘苯和N-甲基吲哚作为模板底物对反应条件进行优化, 研究不同碱、溶剂和温度对反应的影响, 结果如表 1所示.当不加碱, DMF作溶剂, 120 ℃反应时发现没有目标产物生成(Entry 1).随后在DMF作溶剂, 120 ℃反应条件下考察不同的碱, 使用三乙胺(Entry 7)和乙醇钠(Entry 6)时几乎无目标产物生成, 使用醋酸钠(Entry 9)和碳酸钾(Entry 8)时产率较低, 分别只有20%和12%, 使用碳酸铯(Entry 3)和醋酸钾(Entry 2)时产率有所提高, 分别为36%和40%, 醋酸锂(Entry 14)时产率为18%, 醋酸铯(Entry 4)为碱时产率最高, 达到81%.不加催化剂, 几乎没有产物生成(Entry 16).使用10%的Pd/C作为催化剂, 得到62%的产率(Entry 17).接着考察温度对反应的影响, 当温度上升到130 ℃时(Entry 15), 产率为80%, 略有下降.当反应温度上升到150 ℃反应时, 产物的产率反而下降到65%(Entry 5).温度升高, 可能加速了副反应的发生.最后考察溶剂对反应的影响, 发现溶剂对反应的影响非常大, 当使用二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环及甲苯作溶剂时, 几乎无目标产物生成.所以反应的最优化条件是: N-甲基吲哚(1 mmol), 碘苯(1.2 mmol), Pd/MIL-101(0.5% mol Pd), CsOAc(2 mmol), DMF(2 mL), 在120 ℃反应24 h.
|
表 1 N-甲基吲哚和碘苯的反应条件优化 Table 1 Optimization of direct arylation of N-methylindole with PhI[a] |
根据表 1所得的最佳反应条件扩展底物, 如表 2所示.首先以不同取代碘苯与N-甲基吲哚反应, 取代碘苯含给电子基的产率明显比吸电子基的产率高, 如含甲氧基的产率为88%(Entry 4), 比含三氟甲基(Entry 5)和硝基(Entry 2)的产率高.随后扩展取代溴苯与N-甲基吲哚的底物, 由于溴代芳烃较碘代芳烃的活性低, 因此总体的产率都有所降低.如3-甲氧基碘苯和3-甲氧基溴苯分别与N-甲基吲哚反应, 得到的收率分别为88%和69%.如使用活性更低氯苯为原料, 则产率只有20%(Entry 17), 使用氟苯为原料, 不发生反应(Entry 18).用碘苯与N-甲基吲哚的反应考察循环实验, 每次实验后过滤出催化剂, 水洗、干燥后150 ℃真空活化8 h, 用于下一次催化.催化循环5次后催化剂依然有很好的活性, 反应产率达78%(Entry 19), 只是略低于第一次反应产率83%.
|
|
表 2 N-甲基吲哚和取代卤苯反应 Table 2 Direct arylation of N-methylindole with various aryl halides[a] |
为了考察催化剂的稳定性和金属的流失情况, ICP测试循环5次后的催化剂, 结果显示Pd/MIL-101中Pd的含量为1.48%, 相比未反应时(1.5%), 含量只是轻微的降低. HRTEM测试也表明纳米Pd仍然很好地分散在MIL-101孔道中, 如图 6所示.
|
图 6 5次循环催化后的Pd/MIL-101的HRTEM图 Figure 6 HRTEM images of Pd/MIL-101 after 5 cycles of catalysis |
为考察催化剂的稳定性, 测试催化前和5轮催化后催化剂的XRD, 如图 7所示.曲线(a)为通过单晶数据模拟出的MIL-101的XRD图, 曲线(b)为Pd/ MIL-101的XRD图, 曲线(c)为催化循环5次后Pd/ MIL-101的XRD图, 通过比较可以看出, 3者的主要衍射峰吻合较好, 说明循环催化后催化剂的稳定性很好, 结构保持完好.
3 结论以对苯二甲酸和硝酸铬为原料, 通过水热合成结构稳定的介孔材料MIL-101, 然后通过过量浸渍Pd2+, 还原得Pd/MIL-101非均相催化剂, 通过各种实验手段表征其结构.催化研究表明, Pd/MIL-101作为非均相催化剂能选择性催化N-甲基吲哚C2芳基化, 对于活性较低的溴代芳烃, 也能得到中等以上的收率, 并且催化剂循环5次后依然保持较高催化活性, 反应后Pd纳米粒子几乎无流失, 该研究发展了吲哚衍生物的简单、高效的合成方法.与文献[23]相比, 尽管对方实现了水相中N-甲基吲哚C2位芳基化, 但其使用较为复杂的对甲苯磺酸根二芳基碘作为反应物, 且底物扩展较少.相比之下, 我们使用更加廉价的芳基碘和芳基溴作为反应物, 通过直接C—H活化实现N-甲基吲哚C2位直接芳基化.研究结果表明, Pd/MIL-101具有较好的催化活性, 可以预见, 该纳米催化剂在非均相催化领域将会呈现更广泛的前景和应用.
| [1] | Yang T, Moreira W, Nyantakyi S A, et al. Amphiphilic indole derivatives as antimycobacterial agents:Structure-activity relationships and membrane targeting properties[J]. J Med Chem, 2017, 60(7): 2745–2763. DOI:10.1021/acs.jmedchem.6b01530 |
| [2] | Leitch J A, McMullin C L, Mahon M F, et al. Remote C6-selective ruthenium-catalyzed C-H alkylation of indole derivatives via σ-activation[J]. ACS Catal, 2017, 7(4): 2616–2623. DOI:10.1021/acscatal.7b00038 |
| [3] | Fortes M P, da Silva P B N, da Silva T G, et al. Synthesis and preliminary evaluation of 3-thiocyanato-1H-indoles as potential anticancer agents[J]. Eur J Med Chem, 2016, 118: 21–26. DOI:10.1016/j.ejmech.2016.04.039 |
| [4] | Liu C, Ding L, Guo G, et al. Palladium-catalyzed direct arylation of indoles with arylsulfonyl hydrazides[J]. Org Biomol Chem, 2016, 14(10): 2824–2827. DOI:10.1039/C5OB02569A |
| [5] | Zhong S, Sun C, Dou S, et al. Pd-catalyzed desulfitative and denitrogenative Suzuki-type reaction of arylsulfonyl hydrazides[J]. RSC Adv, 2015, 5(34): 27029–27033. DOI:10.1039/C5RA01363A |
| [6] |
a. Wang L, Yi W, Cai C. Fluorous silica gel-supported perfluoro-tagged palladium nanoparticles: An efficient and reusable catalyst for direct C-2 arylation of indoles[J]. Chem Commun, 2011, 47(2): 806-808. b. Du Jun-chen(杜君臣), Chang Shi-ying(常仕英), Huang Wei-qiang(黄卫强), et al. Progress of the Pd catalysts for methane oxidation under low temperature(甲烷低温氧化Pd催化剂的研究进展)[J]. J Mol Catal(China)(分子催化), 2015, 29(5): 482-493. c. Liao Wei-ping(廖卫平), Li Yang(李扬), Zhao Xing-ling(赵星岭), et al. Au Pd/SiO2 catalyst for selective solvent-free oxidation of toluene by dioxygen(Au Pd/SiO2催化剂用于无溶剂条件下分子氧液相氧化甲苯)[J]. J Mol Catal(China)(分子催化), 2016, 30(4): 338-345. |
| [7] | Dinca M, Dailly A, Liu Y, et al. Hydrogen storage in a microporous metal organic framework with exposed Mn2+ coordination sites[J]. J Am Chem Soc, 2006, 128(51): 16876–16883. DOI:10.1021/ja0656853 |
| [8] | MlinarA N, Keitz B K, Gygi D, et al. Selective propene oligomerization with nickel(Ⅱ)-based metal-organic frameworks[J]. ACS Catal, 2014, 4(3): 717–721. DOI:10.1021/cs401189a |
| [9] | Horcajada P, Serre C, Maurin G, et al. Flexible porous metal-organic frameworks for a controlled drug delivery[J]. J Am Chem Soc, 2008, 130(21): 6774–6780. DOI:10.1021/ja710973k |
| [10] | Zhang X, Hu Q, Xia T, et al. Turn-on and ratiometric luminescent sensing of hydrogen sulfide based on metal-organic frameworks[J]. ACS Appl Mater Interfaces, 2016, 8(47): 32259–32265. DOI:10.1021/acsami.6b12118 |
| [11] | Wang Li-ping(王丽苹), Wang Gong-ying(王公应). Progress in metal-organic frameworks based on the carboxyl ligands as the catalyst(羧基配体金属有机骨架材料作为催化剂的研究进展)[J]. J Mol Catal(China)(分子催化), 2015, 29(3): 275–287. |
| [12] | Kitagawa S. Metal-organic frameworks[J]. Chem Soc Rev, 2014, 43(16): 5415–5418. DOI:10.1039/C4CS90059F |
| [13] | Zhou H C, Long J R, Yaghi O M. Introduction to metal-organic frameworks[J]. Chem Rev, 2012, 112(2): 673–674. DOI:10.1021/cr300014x |
| [14] | Furukawa H, Ko N, Go Y B, et al. Ultrahigh porosity in metal-organic frameworks[J]. Science, 2010, 329(5990): 424–428. DOI:10.1126/science.1192160 |
| [15] | Cui Y, Yue Y, Qian G, et al. Luminescent functional metal-organic frameworks[J]. Chem Rev, 2012, 112(2): 1126–1162. DOI:10.1021/cr200101d |
| [16] | Bowring M A, Bergman R G, Tilley T D. Pt-catalyzed C-C activation induced by C-H activation[J]. J Am Chem Soc, 2013, 135(35): 13121–13128. DOI:10.1021/ja406260j |
| [17] | Yuan B, Pan Y, Li Y, et al. A highly active heterogeneous palladium catalyst for the Suzuki-Miyaura and Ullmann coupling reactions of aryl chlorides in aqueous media[J]. Angew Chem Int Ed, 2010, 122(24): 4148–4152. DOI:10.1002/ange.201000576 |
| [18] | Gao S, Zhao N, Shu M, et al. Palladium nanoparticles supported on MOF-5:A highly active catalyst for a ligand-and copper-free Sonogashira coupling reaction[J]. Appl Catal A-Gen, 2010, 388(1): 196–201. |
| [19] | Jiang H L, Akita T, Ishida T, et al. Synergistic catalysis of Au@Ag coreshell nanoparticles stabilized on metalorganic framework[J]. J Am Chem Soc, 2011, 133(5): 1304–1306. DOI:10.1021/ja1099006 |
| [20] | Férey G, Mellot-Draznieks C, Serre C, et al. A chromium terephthalate-based solid with unusually large pore volumes and surface area[J]. Science, 2005, 309(5743): 2040–2042. DOI:10.1126/science.1116275 |
| [21] | Hamon L, Serre C, Devic T, et al. Comparative study of hydrogen sulfide adsorption in the MIL-53, MIL-47, MIL-100, and MIL-101(Cr) metalorganic frameworks at room temperature[J]. J Am Chem Soc, 2009, 131(25): 8775–8777. DOI:10.1021/ja901587t |
| [22] | Lammert M, Bernt S, Vermoortele F, et al. Single-and mixed-linker Cr-MIL-101 derivatives:a high-throughput investigation[J]. Inorg Chem, 2013, 52(15): 8521–8528. DOI:10.1021/ic4005328 |
| [23] | Duan L, Fu R, Zhang B, et al. An efficient reusable mesoporous solid-based Pd catalyst for selective C2 arylation of indoles in water[J]. ACS Catal, 2016, 6(2): 1062–1074. DOI:10.1021/acscatal.5b02147 |
| [24] | Engle K M, Mei T S, Wasa M, et al. Weak coordination as a powerful means for developing broadly useful C-H functionalization reactions[J]. Acc Chem Res, 2012, 45(6): 788–802. DOI:10.1021/ar200185g |
| [25] | Pan Y, Yuan B, Li Y, et al. Multifunctional catalysis by Pd@MIL-101:one-step synthesis of methyl isobutyl ketone over palladium nanoparticles deposited on a metal-organic framework[J]. Chem Commun, 2010, 46(13): 2280–2282. DOI:10.1039/b922061e |